1251 kamen die Franziskaner auf Geheiß der Fürstin Anastasia in das Benediktinerkloster. Davon zeugte das Datum, welches in der Wand der Kirche eingraviert war. Sie führten ein Leben als Bettelmönche.
Nachdem sie die "Kirche zum heiligen Kreuz" abrissen, errichteten sie auf ihren Grundmauern eine neue Kirche mit finanzieller Unterstützung Anastasias.
Es wird vermutet, daß Anastasia im Chor der Kirche beigesetzt wurde.
Im 14. Jahrhundert verfiel der Franziskanerorden zunehmend, da die Mönche gegen die von Franz von Assisi auferlegten Ordensregeln verstießen. Der Rat der Stadt sah sich 1350 genötigt, dem Treiben der Mönche Einhalt zu gebieten. 

Erst gegen 1500 gewannen die Bürger der Hansestadt Wismar wieder Vertrauen zu den Mönchen. Aufgrund unterschiedlicher politischer Ereignisse, sowie Auswirkungen von Ablaßhandel und Reformation, wurde das "Graue Kloster", wie das Kloster auch genannt wurde, 1541 geschlossen und eine evangelisch - lutherische Lateinschule in den Räumen des Kleinen Schlafhauses eingerichtet. 

1587 wurde die rein geistliche Beaufsichtigung der Schule beseitigt, so daß der Rat der Stadt an Einfluß gewann. Trotzdem blieb die Schule über Jahrhunderte an die Kirche gebunden. Der Niedergang der Großen Stadtschule in der Zeit von 1675 - 1723 ist die Folge politischer Ereignisse und Zustände in der Hansestadt Wismar, die fast zu der Auflösung der Schule führten. 

1746/47 wurde das Beichthaus mit dem dritten Kreuzflügelgang abgebrochen, so daß durch den Verkauf der Steine eine Sanierung der Kirche möglich wurde. In der zweiten Hälfte des 18. Jahrhunderts verfiel die humanistisch - reformatorisch geprägte Große Stadtschule, wurde aber als neuhumanistisches Gymnasium mit Bürgerschule wieder aufgebaut. 

Im 19. Jahrhundert mußte die Kirche wegen Baufälligkeit abgerissen und das Kleine sowie das Große Schlafhaus abgebrochen werden. 

1891/92 begann der Neubau der heutigen Großen Stadtschule. 

Im Kriegsjahr 1915 wurde die Sporthalle auf dem Gelände der einstigen Kirche errichtet. 

1923 kam es zu der vollständigen Verstaatlichung der Schule. 

Ab 1933 wurde der Schulbetrieb der Großen Stadtschule durch die Partei beeinflußt und schließlich geändert. 

1938 wurde durch die Schulreform im nationalsozialistischen Sinn das höhere Schulwesen vereinheitlicht. Es entwickelte sich einbildungsfeindliches Schulsystem. Aus dem "staatlichen Gymnasium mit Oberrealschule" von 1923 entstand 1937 die "Große Stadtschule, staatliche Oberschule und Gymnasium zur Seestadt Wismar ". 

Im Mai 1933 gründete Oberstudiendirektor Dr. Rudolf Kleiminger die "Altschülerschaft der Großen Stadtschule zu Wismar". Er wollte damit das Zusammengehörigkeitsgefühl der Mitglieder fördern, eine Gemeinschaft als Gegenkraft zu Hitler gründen und die humanistische Tradition wahren. 

In Folge des zweiten Weltkrieges 1939 - 1945 kam es zeitweise zu der Auslagerung der Schule wegen der großen Gefahr eines Bombenangriffes (zum Beispiel nach Neukloster). Während des Krieges wurde die Schule teilweise als Lazarett genutzt. Bis zu der Gründung der DDR 1949 war die Schule weiter ein Gymnasium. 

Im Jahre 1948 wurde sie dann "Erweiterte Oberschule Geschwister Scholl" genannt. Die DDR- Führung hatte großen Einfluß auf die EOS. So wurde besonders nach 1970 Studienlenkung betrieben und es war nicht jedem möglich, diese Schule zu besuchen. Während Schüler, die eine Offizierslaufbahn einschlagen wollten, in jedem Fall die Chance hatten, auf die Geschwister Scholl Schule zu gehen, wurde es konfessionel gebundenen Schülern erschwert. Auch Schüler, deren Eltern ein eigenständiges Geschäft oder einen eigenständigen Handwerkerbetrieb hatten, wurden gehindert. 

Mit der Wende 1989 und der darauf folgenden Schulreform entstand aus der "Erweiterten Oberschule Geschwister Scholl" wieder ein Gymnasium, die "Große Stadtschule Geschwister Scholl Gymnasium". 

1991 kamen anläßlich der 450 Jahrfeier der Schule erstmals die Altschüler nach Wismar, um sich zu treffen. Diese Altschülertreffen sollen fortgeführt und weiter getragen werden, so daß die Altschülerschaft in absehbarer Zeit von Wismar aus organisiert werden kann.